Antibiyotik direnci: ?Antibiyotik çağı?nın sonu mu?

Antibiyotikler, daha geniş bir kavramla antimikrobik maddeler; insan sağlığını koruma ve geliştirme açısından son yüzyıl içinde çok büyük katkı sağlamıştır. 1900’lü yıllarda dünyada ölümlerin %50-60’dan daha fazlasını oluşturan enfeksiyon hastalıkları; antibiyotiklerin keşfi, değişik hastalıklar için kullanıma giren aşılar ve sosyal yaşam düzeyinde sağlanan olumlu gelişmeler (yeterli emniyetli gıda/su, sanitasyon tedbirlerinin gelişmesi vd.) sayesinde düşük gelirli ülkeler dışında %25’lerin altına düşmüştür. Antimikrobik maddeler, sadece insan sağlığı için değil, tarım ve veterinerlik alanında da çok olumlu katkılar sağlamıştır. Antimikrobik maddelerin iki önemli etkisi vardır: Tedavi amaçlı olarak hastalık yapan mikroorganizmayı öldürür, ancak hastalık yapmayan diğer organizmalara da zarar vererek ekosistemin çeşitliliğine, bütünlüğüne ve duyarlı-dirençli organizma dengesine zarar verip “kollateral hasar” oluşturur, dirençli mikroorganizmaların seçilip yayılmasına neden olur.

Antimikrobik maddelerin tıp, tarım ve veterinerlik alanında yaygın kullanılması sonucu mikroorganizmalar değişik mekanizmalarla uzun yıllardan beri direnç geliştirmeye başlamış, sorun zamanla katlanarak büyümüştür. Antimikrobik maddelerin kullanım miktarı ve yaygınlığıyla paralel şekilde artan direnç, doksanlı yıllardan sonra hızla artış göstermiş; günümüzde çok yaygın, halk sağlığını ciddi şekilde tehdit eden küresel bir sorun haline gelmiştir. Bu yazıda antimikrobiyal direncin tanımı, sorunun mekanizmaları, nedenleri, boyutu ve çözüm önerileri ele alınacaktır.

Antimikrobiyal direnç, daha önce “doğal kökenle” (wild type) oluşan enfeksiyon hastalıklarının tedavisinde etkili olan bir antimikrobik maddeye karşı ilgili mikroorganizmaların değişik mekanizmalarla dirençli hale gelmesidir. Bakteriler, mantarlar, virüsler ve parazitlerin “doğal köken”leri, antimikrobiklerle karşılaştıktan sonra dirençli hale gelmekte; ilgili antimikrobik madde tedavi veya profilakside artık etkisiz kalmakta, sonuçta ilgili enfeksiyonlar etkin şekilde tedavi edilememektedir. Tedavi edilemeyen hastalardan diğer şahıslara veya çevreye doğrudan/dolaylı veya vektörler aracılığıyla bulaşan mikroorganizmalar enfeksiyonların yayılmasına neden olmaktadır.

Mevcut durum

Antimikrobiklere karşı gelişen direnç, ilgili antibiyotiklerin keşfinden kısa sonra karşılaşılan bir sorun olmuştur. Üretilen her antimikrobik maddeye er geç direnç gelişmektedir. 1950’lerin başında penisiline, 1960’ların başında metisiline direnç dikkati çekecek ölçüde artmaya başlamıştır. Son 2-3 dekattır direnç çok daha yaygın duruma gelmiştir. Çapraz direnç durumu, sorunu çok daha yaygın duruma getirmiştir. Günümüzde hemen her bakteri kendilerine karşı kullanılan antimikrobik ajanlara karşı belli oranlarda direnç kazanmış durumdadır. Direnç sorunu bakteriler dışında, virüs, mantar ve parazitler için de söz konusudur. Direnç sorunu yaşanmayan bakteri cinsi/türü kalmamış gibidir.Son 70-80 yıl içinde kullanıma giren antibiyotikler insan yaşamında en önemli katkıyı sunmuş, ölümcül pek çok enfeksiyon hastalığının başarıyla tedavisine imkan sağlamıştır. İnsanlık tarihinin en önemli buluşlarından olan antibiyotikler, başta uygunsuz ve gereksiz kullanımları sonucu gelişen direnç nedeniyle etkilerini önemli oranda kaybetmektedir. Mikroorganizmalar kendilerini yok etmek için kullanılan antimikrobik maddelere karşı er ya da geç karşı koyma gücü (direnç) kazanmaktadır.

Ölümlerin yüzde 45’inin halen enfeksiyon hastalıklarına bağlı olduğu düşük gelirli ülkelerde, direnç gelişmesine bağlı olarak enfeksiyonlar ne yazık ki daha da öldürücü olmaktadır ve olmaya devam edecektir. Bu tip ülkeler için önemli olan solunum yolu enfeksiyonları, akut ishaller, sıtma, tüberküloz direnç nedeniyle sorun yaşanan hastalıklar içinde başta yer almaktadır. Antimikrobiklere karşı direnç; toplumda enfeksiyonların etkili tedavi edilememesi, enfeksiyon hastalıklarının daha uzun sürmesi; ölüm riskinin artması, salgınların sıklaşması ve uzaması, sağlam toplum kesimlerinde enfeksiyon riskinin artması anlamına gelmektedir. Son 20-25 yıldır değişik ülkelerde konuyla ilgili çalışmalar artırılmış, ulusal sağlık kuruluşları konuyu öncelikle gündemlerine almışlardır. Konu, daha geniş kesimlerin de dikkatini çekmiştir. Günümüzde küresel ölçekte bir sorun haline gelen antimikrobiklere karşı direnç gelişmesi halk sağlığını ciddi boyutta tehdit etmektedir. Doksanlı yılların başlarında olayın dünya için bir kriz olduğu belirtilmiş, direnç sorunu TIME, Newsweek vb. dergilerde “Antibiyotik çağının sonu mu?” benzeri kapak konusu sorularla halkın gündemine taşınmıştır.

Kullanıma giren her antibiyotik için direnç gelişimi söz konusudur. Günümüzde, penisiline dirençli pnömokoklar, 3. kuşak sefalosporinlere dirençli gonokoklar, metisiline dirençli stafilokoklar, vankomisine dirençli enterokokoklar, çoklu dirençli /panrezistan fermantatif ve nonfermentatif bakteriler, çoklu dirençli M. tuberculosis, çoklu ilaç dirençli P. falciparum, HIV ve influenza virüslerde direnç ciddi bir sorun oluşturmaktadır. Son dekatların geniş spektrumlu, “yaşam kurtarıcı” bir antibiyotiği olan karbapenem grubu antibiyotiklere son yıllarda dünya genelinde hızla artan direnç sonrasında, toksik etkileri nedeniyle terk edilmiş eski bir antibiyotik olan kolistin, gram negatif bakteri enfeksiyonları için “kurtarıcı” olarak kullanıma tekrar girmiş, ancak kısa süre içinde buna karşı da direnç ülkemizden vd. ülkelerden bildirilmeye başlanmıştır. Hatta kolistin kullanım öyküsü olmayan insanlardan bile dirençli kökenler izole edilmiştir. Günümüzde hastanelerde kullanımdaki tüm antibiyotiklere direnç geliştirmiş panrezistan kökenlerin oranı giderek artmaktadır. Bu durum, tıpta bir felaketin, başka bir ifadeyle “iflas”ın habercisidir.

ABD Hastalık Kontrol Merkezi (CDC), konuyla ilgili olarak “Antimikrobik Direnç Tehdidi” başlığı altında ayrıntılı bir raporu 2013 yılında yayımlamıştır. Raporda dirençli bakterilerin ABD’de neden olduğu ölümler ve sağlık harcamalarına dikkat çekilmiştir. CDC, 2 milyona yakın insanın çok ilaca dirençli mikroorganizmalarla hastalandığını ve bunlardan en az 23.000 kişinin öldüğünü raporlamıştır. Dirençli bakterilerin neden olduğu sağlık hizmeti ilişkili enfeksiyonların ABD’de doğrudan 20, dolaylı 35 milyar dolar ek harcamaya neden olduğu bildirilmektedir. ABD’de bizzat Başkan Obama’nın himayesinde antibiyotik direncini önleme ve kontrol konusunda 2014 yılında başlatılan çalışmalar, 2015 yılında bir ulusal eylem planı hazırlanmasıyla sonuçlanmıştır. Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) de konunun halk sağlığını tehdit küresel bir sorun olduğunu belirtmiş ve 2014 yılında dünya genelinde direnç durumunu ortaya koyan bir rapor yayımlamıştır. 114 ülke verisinin yer aldığı DSÖ raporuna göre, gram negatif çomaklarda (E.coli ve K. pneumoniae ) antibiyotiklere %50 üzerinde direnç varlığı bildirilmektedir. Benzer çalışmalar ve raporlar dünyanın değişik ülkeleri (İngiltere, Almanya, Kanada, Avustralya vd.) ve Avrupa Hastalık Önleme ve Kontrol Merkezi (ECDC) tarafından da hazırlanmıştır.

Ülkemizde de direnç oranları çok yüksektir. Avrupa’da en fazla antibiyotik kullanan ve en yüksek direnç oranlarına sahip ülkelerden biri durumundayız. Ülkemizde Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu, akılcı ilaç kullanımı kapsamında akılcı antibiyotik kullanımı konusunda farkındalık ve eğitim çalışmaları yürütmektedir. Ayrıca, Türkiye Halk Sağlığı Kurumu tarafından “Ulusal Antimikrobiyal Direnç Surveyansı” çalışması yürütülmektedir. Ancak ilgili çalışmalar, henüz etkin ve yaygın ulusal bir strateji belirlenmesine imkân verecek ölçekte değildir. Tarım ve veterinerlik alanında da tıp alanında olduğu gibi önemli bir direnç sorunu mevcuttur. İlgili direncin hayvanlardan insanlara bulaşması (et, süt ve süt ürünleri, çıkartılarla temas) konuyu çok daha önemli hale getirmektedir.